Projektübersicht

Prof. Dr. Wibke Diederich

Dengue- und Zikavirus, Design von Inhibitoren der NS3/NS2B-Serinprotease

Projektbeschreibung

Infektionen mit dem Dengue-Virus haben in den letzten Jahren mit rund 50-100 Millionen Neuinfektionen pro Jahr einen neuen Höchststand erreicht. In der überwiegenden Zahl der Fälle verläuft die Infektion mit milden, grippeähnlichen Symptomen, jedoch entwickelt ein kleiner Prozentsatz der Betroffenen, häufig Kinder, ein hämorrhagisches Fieber, das bei schwerem Verlauf tödlich verläuft. Zwar steht inzwischen ein Impfstoff zur Verfügung, da dieser aber nur für einen sehr begrenzten Personenkreis zugelassen ist, ist die Entwicklung von Wirkstoffen, die die Vermehrung des Virus effizient unterdrücken, unabdingbar. Im Fokus unser Arbeiten steht die viruseigene Serinprotease NS3/NS2B, die das virale Vorläuferprotein in funktionelle Proteine spaltet und für Reifung des Virus unerlässlich ist.

Abb. B1. Kristallstruktur der NS3/NS2B Protease DENV 3.1

Wissenschaftliches Ziel:

Ziel des Projektes ist die Weiterentwicklung allosterischer Inhibitoren der viruseigenen Serinprotease NS3/NS2B, nicht nur hinsichtlich ihrer Affinität, sondern auch in Bezug auf ihre pharmakokinetischen Eigenschaften und ihre Toxizität (hit-to-lead-Entwicklung) mittels eines kombinierten Ansatzes aus computergestütztem Design, Synthese, biologischen Tests und der Kristallstrukturanalyse. Darüber hinaus sollen basierend auf den gewonnenen Erkenntnisse Inhibitoren der verwandten Zika-Protease entwickelt werden.

 

DRUID-Kooperationspartner:

A1 Becker, A2 Grünweller, B3 Rahlfs/Kolb/van Zandbergen, XY Herker, E6 Schiffmann/Laux


Literatur B1: [1] Noble et al. (2012) J Virol 86(1):438-446; *[2] Chevillard et al. (2015), J Chem Inf Model 55(9):1824-1835; *[3] Chevillard et al. (2018) J Med Chem, 61(3):1118-1129.