Projektübersicht

Prof. Dr. Stefan Zeuzem

HEV, Identifizierung zellulärer Targets für antivirale Strategien – Hemmung der Virusfreisetzung durch Modulation des Cholesterolspiegels

Projektbeschreibung

Das Hepatitis E Virus führt jährlich zu über 20 Mio. Infektionen weltweit und betrifft Industrienationen, besonders allerdings Entwicklungsländer. Limitierte Behandlungs-optionen sind häufig mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Da das unbehüllte Virus für seine Freisetzung endosomale Prozesse nutzt, bietet dies einen vielversprechenden Ansatzpunkt für neue Wirkstoffe. Im Rahmen der ersten Förderungsperiode wurde besonders die lysosomale Degradation von HEV im endosomalen System als zentraler Ankerpunkt antiviraler Aktivität identifiziert. Nebst angeborener Immunantwort spielt hierbei die zelluläre Cholesterolhomöostase eine essenzielle Rolle. Basierend darauf, sollen zugrundeliegende Regulationen besser charakterisiert werden, um den Weg für Drug-Repurposing Verfahren zu bereiten und neue, assoziierte Zielstrukturen zu identifizieren. Eine Erweiterung der bisherigen Systeme soll via Tiermodell auch auf die adaptive Immunantwort abzielen, um ein breites, klinisches Bild zu erhalten.

Dreidimensionale Rekonstruktion von HEV (grün) , GBP1 (cyan) und Lysosomen (rot) nach Behandlung mit Interferon .

Mittels CLSM erfasste, dreidimensionale Rekonstruktion von HEV (grün) in Lysosomen (cyan) nach Induktion einer Cholesterolakkumulation (magenta).

 

Wissenschaftliches Ziel:

Inhibition des endosomalen Lebenszyklus des HEV durch Modulation Cholesterol-abhängig regulierter Zielstrukturen mittels Applikation geeigneter Wirkstoffe („drug repurposing“).

 

DRUID-Kooperationspartner:

A2 Grünweller lab, A4 Heine/Reuter lab, B1 Diederich/Kolb lab, B6P Herker lab, C5 Glebe/Geyer lab, D1 Steinmetzer lab


Literatur D2: [1] Glitscher et al. (2018) Viruses 10(6):301; [2] Müller et al. (2020) Antiviral Res 174:104706; [3] Basic et al. (2019) Antiviral Res 172:104644; [4] Glitscher et al. (2021) J Virol doi: 10.1128/JVI.01564-20; [5] Glitscher et al. (2021) Cell Mol Gastroenterol Hepatol, doi:10.1016 /j.jcmgh.2021.02.002; [6] Himmelsbach et al. (2018) Emerg Microbes Infect 7(1):196. [7] Glitscher et al. (2021) Cell Microbiol. 16:e13379