Projektübersicht

Prof. Dr. John Ziebuhr

Virale Protein-de-ADP-Ribosylierungs- und NMPylierungs-Aktivitäten als potentielle therapeutische Angriffspunkte gegen Coronaviren

Projektbeschreibung

Coronaviren sind wichtige Pathogene von Mensch und Tier und verursachen v. a. respiratorische und intestinale Infektionen. Sie besitzen ein hohes zoonotisches Potential und haben wiederholt zu Ausbrüchen schwerer respiratorischer Infektionen beim Menschen geführt, wie die seit 2019 laufende SARS-CoV-2-Pandemie eindrücklich belegt. Die zur Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten für schwere Verlaufsformen von COVID-19 und anderen Coronavirusinfektionen sind extrem begrenzt, so dass die Entwicklung neuer Therapeutika eine hohe Priorität besitzt. Das Forschungsprojekt B2 konzentriert sich auf zwei coronavirale Proteine, die bei allen bekannten Coronaviren konserviert sind: die Makrodomäne (macD) im Nichtstrukturprotein 3 (nsp3) sowie eine neu entdeckte Nukleotidyltransferase (NiRAN), die mit der viralen RNA-Polymerase im nsp12 verbunden ist und für die Virusvermehrung essentiell ist.

Coronavirales Replikase-Polyprotein 1ab, aus dem durch proteolytische Spaltung (PL1, PL2, 3CL) 16 Nichtstrukturproteine mit zahlreichen enzymatischen und anderen Funktionen freigesetzt werden.

Wissenschaftliches Ziel:

Das Projekt zielt darauf ab, die biochemischen Eigenschaften der beiden Proteine umfassend zu charakterisieren und ihre Funktionen im viralen Replikationszyklus in geeigneten Zellkulturmodellen zu bestimmen. Auf Grundlage der konservierten Substratspezifität der NiRAN-Domäne sollen HTS-Assays entwickelt und zur Identifizierung potentieller Inhibitoren genutzt werden.

 

DRUID-Kooperationspartner:

A2 Grünweller, A3 Weber, C5 Kraiczy, E3 Rahlfs/Przyborski


Literatur B2: 1. *Slanina et al. (2021) Proc Natl Acad Sci USA 118: e2022310118 2. *Krichel et al. (2021) Sci. Adv. 7: eabf1004  3. *Müller et al. (2021) Antiviral Res 175: 1004706 4. *Snijder et al. (2016) Adv Virus Res 96: 59-126 5. *Putics et al. (2005) J Virol 79: 12721-31.