Projektübersicht

Prof. Dr. Eva Herker

Identifizierung von antiviralen Targets im Lipidmetabolismus

Projektbeschreibung

Die humanpathogenen Flaviviren Dengue (DENV), Gelbfieber (YFV), Zika (ZIKV), West-Nil (WNV) und das Frühsommer-Meningoenzephalitisvirus (TBEV/FSME) verursachen akute Infektionen mit teils schweren Komplikationen. Fundamentale Schritte in der Flavivirusreplikation sind eng mit zellulären Lipiden verknüpft. Hierzu zählen unter anderem Membranreorganisationen zur Bildung der Replikationsvesikel oder die Bildung der Virushülle. Flaviviren verändern die Lipidkomposition der Wirtszelle zu ihrem Vorteil, und die Aktivität verschiedener lipidmetabolisierender Enzyme ist essentiell für die erfolgreiche Replikation. Aus diesem Grund stellen Enzyme verschiedener Lipidstoffwechselwege interessante Targets für eine (pan-) antiflavivirale Therapie dar. Allerdings ist noch nicht detailliert geklärt, ob die o.g. Vertreter der Flaviviren auf unterschiedliche oder ähnliche Zweige des Lipidmetabolismus angewiesen sind.

Immunfluoreszenzmikroskopie von Zellen, die mit verschiedenen Flaviviren infiziert sind; rot: virales E-Protein; grün: lipid droplet

 

Wissenschaftliches Ziel:

Das Projekt zielt darauf ab, antivirale Angriffspunkte im zellulären Lipidmetabolismus zu identifizieren. Hierbei wird die Rolle verschiedener Schlüsselenzyme der de novo Fettsäure- und Cholesterol-Biosynthese, des Phospholipid- und Neutrallipidstoffwechsels, sowie von Enzymen der Lipidremodellierung in der Flavivirusreplikation mittels eines shRNA-basierten Screenings analysiert. Zusätzlich werden verschiedene Inhibitoren getestet. Die Ergebnisse werden in verschiedenen Zelltypen validiert und die molekularen Mechanismen detailliert untersucht.

 

DRUID-Kooperationspartner:

B1 Diederich/Kolb, D1 Böttcher-Friebertshäuser/Steinmetzer, E7P Krijnse-Locker, E4 Spengler


Literatur B6P: 1. Herker et al. (2010) Nat Med 16: 1295 2. Harris et al. (2011) J Biol Chem 286: 42615 3. Herker et al. (2012) J Biol Chem 287: 2280 4. Rosch et al. (2016) Cell Rep 16: 3219 5. Hofmann et al. (2018) Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids 1863: 1041 6. Schobel et al. (2018) Sci Rep 8: 3893 7. Lassen et al. (2019) J Cell Sci 132: jcs.217042 8. Bley et al. (2020) Int J Mol Sci 21:  9. Herker et al. (2021) Trends Cell Biol 31: 345 10. Nguyen-Dinh et al. (2021) Cells 10: 2407