C5: Hit-to-Lead Entwicklung selektiver HBV/HDV Entry-Inhibitoren
Prof. Dr. Joachim Geyer
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Justus-Liebig-Universität Gießen
Schubertstraße 81
35392 Gießen
Phone: +49 (0)641-99 38404
E-Mail: joachim.m.geyer(at)vetmed.uni-giessen(dot)de
Prof. Dr. Dieter Glebe
Institut für Medizinische Virologie
Justus-Liebig-Universität Gießen
Schubertstraße 81
35392 Gießen
Phone: +49 (0)641-99 41246
E-Mail: dieter.glebe(at)viro.med.uni-giessen(dot)de
Projektbeschreibung
Infektionen mit den Hepatitis B (HBV) und D (HDV) Viren sind die Hauptursache für hepatozelluläres Karzinom und Leberzirrhose infolge chronischer Hepatitis. Obwohl ein wirksamer prophylaktischer Impfstoff zur Verfügung steht sind die therapeutischen Möglichkeiten insbesondere für HDV beschränkt. Die Entwicklung von HBV/HDV Entry-Inhibitoren könnte hier Abhilfe schaffen. Diese sollten spezifisch den HBV/HDV Rezeptor NTCP (einen physiologischen Gallensäuretransporter in der Leber) blockieren. Bisher wurden mehr als 200 Verbindungen aus verschiedenen Substanzklassen getestet und entsprechende 3D-Struktur-Wirkungsmodelle (QSAR) generiert. Des Weiteren wurde ein Pharmakophor-Modell für HBV/HDV Entry-Inhibitoren etabliert. Mit diesen Modellen wurden bereits virtuelle Substanzbibliotheken durchmustert und dabei weitere wirksame Hits identifiziert.
NTCP ist ein physiologischer Gallensäuretransporter in der Plasmamembrane von Leberzellen. NTCP ist aber auch der hepatische Rezeptor für HBV und HDV. HBV/HDV Entry-Inhibitoren sollten selektiv die Virusrezeptorfunktion von NTCP blockieren. 3D-QSAR- und Pharmacophor-Modelle helfen neue wirksame Verbindungen zu identifizieren.
Wissenschaftliches Ziel:
Entwicklung niedermolekularer oral bioverfügbarer HBV/HDV Entry-Inhibitoren, welche in der Lage sind selektiv die Virusrezeptorfunktion von NTCP zu blockieren, ohne dabei dessen physiologische Gallensäuretransportfunktion zu beeinträchtigen. Erste Hits sollen mittels molekularem Wirkstoffdesign zu Leitstrukturen weiterentwickelt werden.
DRUID-Kooperationspartner:
B1 Diederich/Kolb, B3 Rahlfs/Kolb/van Zandbergen, D2 Pfeiffer/Zeuzem/Hildt, E3 Rahlfs/Przyborski, E6 Schiffmann/Laux
Literatur C5: 1. *Kirstgen et al. (2020) Sci Rep 10:21772 2. *Grosser et al. (2021) Front Mol Biosci 8:689757 3. *Kirstgen et al. (2021) Viruses 13:666 4. *Kirstgen et al. (2021) Viruses 13:1489. 5. Paraskevopoulou et al. (2020) Proc Natl Acad Sci USA 117(30).